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外周T细胞淋巴瘤(PTCL)About PTCL

●PTCL难治的原因

首先,对于淋巴瘤来说,具有T细胞免疫表型本身就是不良预后因素之一。总体来说T细胞淋巴瘤比B细胞淋巴瘤预后要差,主要表现在化疗敏感性差和易复发。具体的说,外周T有相对较多的淋巴结外侵犯,容易累及肝、脾、骨髓和皮肤,有较多的系统性症状(B症状),还容易引发一些十分棘手的综合征,例如严重的贫血和噬血综合症,这些会总体的增加治疗的难度。但是最讨厌的是,即使那些对诱导方案应答良好的外周T,依然非常容易复发,这大概是因为T细胞是人体细胞免疫的主体,肿瘤的抑制在很大程度上要靠T细胞的作用,例如有很多临床证据显示如果B细胞淋巴瘤病人在治疗前后外周血淋巴细胞(其中大约85% 是T淋巴细胞)绝对值计数持续低于0.98x109的话,预后会较差,说明有足够数量的健康的T细胞对淋巴瘤病人非常重要。可是外周T病人的T细胞本身出了问题,那还能指望谁?所以,只要有几个肿瘤细胞躲过了化疗药物的攻击,那么复发就难免了。复发的英文是Relapse,这个大写的R是所有外周T病人心中永远的痛!


其次,T细胞淋巴瘤的发病率比B细胞要低的多,特别是在欧美发达国家,因此,在这个方面的研究和新药的研发严重落后于B细胞淋巴瘤。翻开NCCN非霍奇金指南,就会发现专门用于外周T的方案几乎没有,有的亚型的首选方案居然是参加临床试验,即使有一线方案也都是借鉴B细胞淋巴瘤的,不外乎是CHOP,或者是CHOPE,二线方案也是借用B细胞的,什么ICE,GDP,GemOx等等。所以,可能每天都有这样的场景在上演:


外周T的病人恭恭敬敬的问专家:“大夫,您看我这个病用什么方案好啊?”专家连眼皮都懒得抬一下,从鼻子里哼出一个:“用翘普(CHOP)吧。”病人这辈子大概头一次听到这个词,于是又斗胆问一句:“您看还有更好的方案吗?”专家斜眼看了一下病人说:“用翘屁(CHOPE)也行。”“什么是翘、翘、翘、翘屁?这个方案有效吗?”病人怀疑自己的耳朵也出了问题,还好,耳鼻喉科好像就在隔壁。“大约对一半人管用吧。”此时,病人的心里已经是拔凉拔凉的了。


当然,这也不能怪专家,CHOP和CHOP样方案对外周T的治疗的确效果一般,有一半的病人连PR都达不到,接着换二线方案治疗有可能仍然不能缓解,于是成了难治的病人,英文里管这叫Refractory,不要以为专家的心都是石头做的,其实他心里也着急,这个大写的R也是所有血液科医生心中永远的痛!


这个R & R,这个让病人和医生一起心痛的复发/难治的外周T,难道真的就没有办法了吗?倒也不是,我们还有移植这样的后备招数。虽然有少数血液科医生对自体移植嗤之以鼻,认为给外周T病人做自体移植纯属浪费时间,应该一上来就做异体移植的。可是异体移植的相关死亡率太高,真的是伤不起啊!而一些临床研究的确也证明自体移植可以提高无进展生存率和总生存率,虽然仍不能确保不复发,但是这已经是很大进步了,所以现在IPI评分中高危的外周T(除ALK+的ALCL外)都提倡一线移植。但是我们仍应该清楚的认识到,自体移植只对化疗敏感的病人效果较好,而复发/难治的外周T病人中只有大约25%-30%的能够从自体移植中获益,因为相当一部分人连部分缓解都是奢望,根本连移植的机会都没有!所以,我们迫切的需要有新的思路、新的药物来破解这个难题。



-新获批上市药物

PTCL是一组异质性疾病,大多数恶性程度高、侵袭性强、预后较差,传统化疗方案CHOP等疗效欠佳,且易复发,因此,针对复发性/难治性PTCL新药研发已成为淋巴瘤领域中最具挑战性、前沿性的热点,很多新型药物正在进行不同阶段的临床试验,主要包括叶酸代谢抑制剂、组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂、单克隆抗体和免疫毒素、核苷类抗代谢药物等。其中叶酸代谢抑制剂普拉曲沙(Pralatrexate,Folotyn)、HDAC抑制剂Romidepsin(FK228)已分别于2009年和2011年被美国FDA批准上市用于复发性/难治性PTCL的治疗。

普拉曲沙(Pralatrexate,Folotyn)

普拉曲沙(Pralatrexate)是一个抗叶酸化疗药物,由甲氨蝶呤改造而来,通过抑制二氢叶酸还原酶而达到抗肿瘤的作用,为静脉输注给药。2009年9月,美国FDA 通过快速审批程序,批准该药为治疗PTCL的罕见病孤儿新药上市,使Pralatrexate(商品名Folotyn®)成为全球范围内首个针对PTCL为适应症的上市新药。

用于新药注册申报(NDA)的入组111例PTCL患者的单臂、开放II期临床试验结果显示,在可进行疗效评价109例患者中,Pralatrexate临床缓解率(CR+PR)为26.6%。在安全性方面,试验中所有患者均出现不良反应,其中3级以上的为43%,4级以上的为31%。最常见的3级及以上的不良反应为白细胞减少(32%)、黏膜炎(21%)中性粒细胞减少(20%)和贫血(17%)。


以上数据显示,尽管Pralatrexate具有一定的适应症疗效,但安全性问题仍比较明显,从而可能会降低PTCL患者从药物治疗中的综合获益。

Romidepsin(FK228)

Romidepsin(FK228,商品名Istodax)于2010年9月被美国FDA批准作为第二个难治或复发性PTCL治疗药物上市。Romidepsin是一个环四肽类的非选择性HDAC抑 制剂,为静脉给药,其上市申请的获批主要是基于一项有131例患者参加的II期临床试验,为单臂、开放设计。Romidepsin临床缓解率(CR+PR)为25.4%.

安全性方面,与用药有关的严重不良反应发生率超过40%,常见的为发热(7%)、感染(5%)、肺炎(5%)、脓毒症(5%)。有5例患者死于感染,因不良反应退 出试验的患者比率为19%。研究数据提示,与首个上市药物Pralatrexate情况相似,尽管Romidepsin具有一定的适应症疗效,但安全性问题仍比较明显,从而可能会 降低PTCL患者从药物治疗中的综合获益。

Belinostat

2014年7月,美国FDA通过加速批准通道批准了Spectrum的HDAC抑制剂belinostat(商品名:Beleodaq)上市,治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。根据一项有120名复发或难治性PTCL患者参与的多中心、单臂的2期临床研究,有25.8%的患者获得缓解,其中有10.8%的患者完全缓解。常见的不良事件包括发热、贫血、恶心、呕吐和疲劳等。并有1例和用药相关的因肝功能衰竭导致的死亡事件。这也是自2009年至今FDA批准的第三个治疗PTCL药物。



●未能满足的临床需求


从疾病进程和现有治疗手段上看,PTCL具有患病率低,累及人数少,属于罕见病范畴,严重缺乏综合获益良好的有效治疗药物的特征。传统的化疗治疗PTCL无法获得满意的疗效,新近在美国批准的Pralatrexate与Romidepsin虽然可获得一定的疗效,但安全性代价较高,且药物价格高昂,远非中国患者所能承受。因此,西达本胺为中国PTCL患者带来了有效且相对安全的新型药物治疗选择。